Sorafenib promotes the E3 ubiquitin ligase FBXW7 to increase tau degradation and ameliorate tauopathies

Tau蛋白相關(guān)病（Tauopathies），包括阿爾茨海默病（AD），是一類以微管相關(guān)蛋白tau的病理性聚積為特征的神經(jīng)退行性疾病。由于tau在神經(jīng)細(xì)胞中的異常修飾與沉積在tau蛋白相關(guān)病的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，因此降低tau蛋白水平的方法，如促進(jìn)tau單邊降解，可能成為有效的治療策略。本文通過對已獲FDA批準(zhǔn)藥物的篩選發(fā)現(xiàn)，索拉非尼（sorafenib）能夠顯著降低總tau及磷酸化tau水平。研究表明，索拉非尼處理可減輕PS19 tau蛋白相關(guān)病模型小鼠的認(rèn)知障礙和tau病理表現(xiàn)。機(jī)制上，索拉非尼不僅抑制了多種參與tau單邊磷酸化的激酶，還促進(jìn)了自噬作用。更重要的是，我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)索拉非尼能夠促進(jìn)E3泛素連接酶FBXW7的表達(dá)，F(xiàn)BXW7可以結(jié)合tau蛋白并通過泛素-蛋白酶體途徑介導(dǎo)其降解。最后，我們發(fā)現(xiàn)AD患者和tau蛋白相關(guān)病模型小鼠腦內(nèi)的FBXW7表達(dá)水平降低，而在海馬區(qū)中過表達(dá)FBXW7可減輕PS19小鼠的認(rèn)知障礙和tau病理。上述結(jié)果提示，索拉非尼可能通過促進(jìn)tau蛋白降解及減少tau蛋白磷酸化成為治療tau蛋白相關(guān)病的有前景選擇，而靶向FBXW7也可能成為另一種潛在的治療策略。