【神經(jīng)類(lèi)】｜突觸囊泡糖蛋白2A超越其突觸功能抑制淀粉樣蛋白生成：一種破壞BACE1結(jié)合并改變APP定位的新機(jī)制
Synaptic Vesicle Glycoprotein 2A Suppresses Amyloidogenesis Beyond Its Synaptic Role: A Novel Mechanism Disrupting BACE1 Binding and Altering APP Localization
由首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院的王培昌教授團(tuán)隊(duì)在《Aging Cell》上發(fā)表的研究揭示了SV2A通過(guò)下調(diào)APP的淀粉樣蛋白降解，抑制AD的病理進(jìn)展。
【亮點(diǎn)】：
1、基于單分子免疫檢測(cè)，在中國(guó)隊(duì)列中測(cè)量腦脊液和血清SV2A水平；
2、在AD患者腦組織（如海馬和皮層）以及腦脊液（CSF）和血清中的SV2A表達(dá)水平顯著降低，且與認(rèn)知評(píng)分（如MMSE和MoCA）呈正相關(guān)；
3.首次闡明了突觸囊泡蛋白SV2A在AD中除突觸標(biāo)志物之外的全新功能，證實(shí)其可通過(guò)直接結(jié)合APP、抑制BACE1-APP相互作用并改變APP亞細(xì)胞定位，從而顯著降低Aβ與腦內(nèi)淀粉樣斑塊負(fù)荷；
4、揭示了SV2A作為APP代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子，有望成為干預(yù)AD早期病理進(jìn)程的潛在治療靶點(diǎn)。
【摘要】：
突觸囊泡糖蛋白2A（SV2A）是一種廣泛定位于突觸囊泡的跨膜蛋白，是阿爾茨海默?。ˋD）中突觸丟失的關(guān)鍵指標(biāo)。本研究通過(guò)腦立體定位注射技術(shù)注射腺相關(guān)病毒（AAV），構(gòu)建了SV2A過(guò)表達(dá)的APP/PS1小鼠模型，隨后在體內(nèi)和體外進(jìn)一步探討了SV2A對(duì)淀粉樣前體蛋白（APP）降解的影響及其分子機(jī)制。結(jié)果表明，SV2A過(guò)表達(dá)顯著減少了APP/PS1小鼠腦組織中的Aβ斑塊沉積。從機(jī)制上講，SV2A被鑒定為一種新型的APP結(jié)合蛋白，它通過(guò)抑制APP與β位點(diǎn)APP切割酶1（BACE1）的相互作用，減弱了APP的淀粉樣蛋白生成性加工。此外，SV2A過(guò)表達(dá)改變了APP的亞細(xì)胞分布，使其定位遠(yuǎn)離內(nèi)體-溶酶體區(qū)室。綜上所述，本研究揭示了SV2A是APP代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并提出其可作為干預(yù)AD早期病理進(jìn)程的一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)。
